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Article tirée du site et datant de 2010 : LesJTA.Com rédigée par le Dr Catherine RONGIERES et Dr Jeanine OHL du CHU de Strasbourg
Journées de tehniques avancées en Gynécologie et Obstétrique PMA Périnatologie et Pédiatrie
http://www.lesjta.com/article.php?ar_id=1382
Attention : L'article date de 2010, beaucoup de choses ont évoluées, sans doute certaines choses ne sont plus vraies.
Dans cet article on parle de la prise en charge thérapeutique.
Avant l'accès à cet article, nous vous proposons un QCM de pré test le QCM de post-test se trouve en fin d'article
QCM PRE TEST :
Parmi ces propositions lesquelles sont vraies
En cas de ménopause précoce :
un traitement par gonadotrophines à forte dose peut permettre l’obtention d’ovocytes
un traitement hormonal substitutif permet parfois l’obtention d’une grossesse spontanée
le don d’ovocytes est le traitement de choix
l’accueil d’embryons peut être également proposé
un double don (sperme et ovocytes) peut être proposé
Quelles sont les propositions justes chez les mauvaises répondeuses :
Les traitements de stimulations par antagonistes sont supérieurs au traitement par protocole court en terme de taux de grossesses
L’ajout de GH dans le milieu de culture des embryons améliore les taux de grossesses dans les IOP
L’augmentation des doses de gonadotrophines n’augmente pas les résultats de grossesses
Le letrozole améliore le nombre d’ovocytes récupérés pour un moindre coût
L’AMH et la FSH sont de bons marqueurs des taux de grossesse en AMP
Introduction
En France, l’arrêt du fonctionnement ovarien se situe vers 50 ans. On parle de défaillance ovarienne précoce devant un arrêt de fonctionnement ovarien survenant avant 40 ans. Cette pathologie est relativement fréquente, appréciée entre 1 et 3% selon les auteurs. A ce stade, la prise en charge de ces couples est relativement claire bien que plusieurs propositions s’offrent à eux. Mais avant d’en arriver à ces ultimes étapes, certaines patientes présentent des ovaires avec une défaillance suffisamment marquée, les empêchant d’avoir des ovulations de bonne qualité bien qu’elles ne soient pas encore en ménopause à proprement parlé. Ce sont surtout ces patientes que nous rencontrons et qui nous interrogent sur le mode de prise en charge.
Le diagnostic se fait au moment d’un bilan pour une infertilité et quel que soit le mode d’entrée dans l’infertilité : endométriose, masculine ou idiopathique, ce diagnostic peut y être associé. Si l’on exclu les IOP dues à l’âge qui seront évoquées ultérieurement, le diagnostic est évoqué quand la FSH est proche de 10 UI /l associée à un estradiol normal autour ou inférieur à 50 pg/ml, une Hormone anti Mullérienne basse (AMH) (< 1,5 ng/ml) et un Compte Folliculaire Antral (CFA) inférieur à 6 follicules en tout soit sur les deux ovaires. Il existe en réalité plus de 25 définitions possibles de l’IOP dans la littérature associant des taux de ces différentes hormones et du CFA diverses et variés fonction des normes de chacun. Il n’en reste pas moins qu’en France, une FSH >9,5, une AMH inférieur à 1,5 et un CFA < 6 associés ou isolément sont des signes au moins précurseurs d’une mauvaise réponse à la stimulation ovarienne dont on déterminera plus tard les critères.
Prise en charge et thérapeutiques proposées
Ménopause précoce
L'annonce du diagnostic de ménopause précoce à un couple jeune tombe comme un couperet. Renoncer à son pouvoir de procréer, renoncer à l'enfant biologique, c'est mourir un peu. Certains couples apprendront à se résigner à vivre sans enfant et peuvent même retrouver un équilibre; pour les autres, des alternatives sont possibles pour satisfaire leur demande de parentalité.
L'ovulation spontanée
Un retour à une fonction ovarienne autonome peut être observée dans 20% des cas d'IOP. Une ovulation spontanée est possible (s'il reste des follicules) y compris sous traitement hormonal substitutif non contraceptif (traitement oestroprogestatif oral ou transdermique). Les analogues pour faire chuter les gonadotrophines ou les immunosuppresseurs n'ont pas prouvé leur efficacité. L'efficacité de fortes doses de gonadotrophines concerne des cas anecdotiques.
L'adoption
L'adoption est la rencontre d'un enfant sans famille avec une famille prête à l'accueillir. L'adoption cherche avant tout à donner des parents à un enfant qui n'en a pas. La démarche intellectuelle est ainsi radicalement différente de celle qui conduit à l'assistance médicale à la procréation (AMP), « Le médecin accepte de reconnaître son incapacité thérapeutique. Il n'est plus le tout puissant que le couple vient consulter. Et pourtant son rôle d'information est primordial, pour aboutir petit à petit avec le couple, à un suivi de la démarche d'adoption qui ressemble un peu à un suivi de grossesse. »
La Loi oblige le médecin à informer les couples sur les possibilités d'adoption, avant toute AMP (Arrêté du 12 janvier 1999 relatif aux règles de bonnes pratiques cliniques et biologiques en assistance médicale à la procréation: "La décision d'AMP ne devra être prise qu'après avoir effectué un bilan médical complet du couple et après l'avoir informé, le cas échéant, d'autres possibilités thérapeutiques ainsi que de la faculté de recourir à l'adoption").
L'adoption est envisagée par certains couples qui ont déjà des enfants biologiques. D'autres adoptent d'emblée du fait d'une infertilité, sans aucune démarche médicale. Certains adoptent après avoir eu un premier enfant par AMP et enfin d'autres encore adoptent après un douloureux parcours de stérilité "définitive".
Evoquer la possibilité d'adopter au début du "parcours" d'un couple, en général ("plusieurs issues sont possibles" l'adoption est un choix actif) tombe la plupart du temps mal. En effet, la venue du couple en AMP est bien un désir d’enfant ensemble, « avec leurs gamètes ». Si leur souhait était l’adoption, ils auraient fait une toute autre démarche. Si l’on considère comme ci dessus, que c’est un enfant qui cherche des parents, on peut ainsi tout à fait envisager comme une démarche possible au départ mais en parallèle de l’AMP. L’un ne devrait théoriquement pas empêcher l’autre. C’est en en parlant sous cet angle que d’une part l’adoption est une autre voie et un tout autre engagement et deuxièmement qu’il sera envisagé plus facilement à la fin du processus d’AMP s’il en ait.
Dans le cadre d’une ménopause précoce, il peut s’imposer tout simplement. Dans le couple, l'homme et la femme se sentent placés sur un pied d'égalité dans la procédure de l'adoption. Néanmoins la route est longue et difficile.
L'adoption s'adresse à un couple marié (et non pas concubin) depuis plus de 2 ans ou âgés l'un et l'autre de plus de 28 ans. L'adoption est possible pour un célibataire.
Le délai moyen entre le début des formalités administratives et l'accueil effectif de l'enfant est de 5 ans (7 ans pour les pupilles de l'état). Il faut bien entendu en tenir compte pour éviter la perte de chance que représenterait une mise en route des formalités trop tardive.
La loi du 5 juillet 1995 a permis de simplifier un peu les procédures. Elle n'augmente pas pour autant le nombre d'enfants adoptables. 12 000 couples entament une procédure d'adoption chaque année en France pour moins de 4000 enfants juridiquement adoptables. Un peu plus d'un tiers de ces enfants seront effectivement adoptés. 700 bébés français peuvent être adoptés (les autres enfants sont plus grands, sont malades ou issus d'une fratrie). Les ¾ des enfants adoptés par les familles françaises sont nés à l'étranger (adoption internationale). Ils sont chaque année environ 3500, en provenance de quelques 70 pays. La législation de l'adoption est très variable selon les pays et peut connaître des fluctuations au fil du temps. (Gollner 2000, Baratt)
Le don d'ovocyte
II s'agit d'une Assistance Médicale à la Procréation qui doit permettre au couple de concevoir grâce à un don de gamètes puis à la femme de porter et de mettre au monde un enfant.
Le don d'ovocytes a été légalisé en France depuis le 29 juillet 1994 (Loi de Bioéthique). Il est destiné aux couples dont la femme présente une absence ou un épuisement prématuré du capital folliculaire, des anomalies ovocytaires graves, ou dans certains cas une atteinte d'ordre génétique. Les ovocytes sont donnés par des femmes déjà mères, âgées de moins de 36 ans au moment du don. Le don est volontaire, gratuit et anonyme. L'appariement se fait comme pour le don de sperme (couleur de peau, d'yeux, de cheveux, CMV, groupe rhésus). Le couple donneur est pris en charge sur le plan clinique et psychologique. Des sérologies (HIV, hépatite B, hépatite C, CMV, HTLV, syphilis) sont vérifiées, ainsi que le groupe sanguin et le caryotype avec une enquête génétique. Le couple donneur signe un accord écrit. La donneuse est stimulée et ponctionnée selon les modalités habituelles en vigueur.
Le couple receveur consulte lui aussi l'équipe multidisciplinaire au sein de laquelle un psychiatre. Les mêmes examens biologiques sont réalisés (sérologies, groupe Rh, parfois enquête génétique et caryotype). Le spermogramme est contrôlé (utilisable en FIV) et des paillettes sont la plupart du temps constituées et ce sont généralement elles qui seront utilisées (respect de l'anonymat facilité). Le couple signe un consentement écrit, apporte la preuve d'un entretien devant un juge ou un notaire, ainsi que la preuve de leur mariage ou d'une vie commune de plus de 2 ans.
Les frais de bilan et de traitement de la donneuse peuvent poser problème. Il est aujourd’hui légal de demander une exonération du ticket modérateur. Mais il existe encore un fossé entre ce qui est autorisé et possible et la connaissance de tout cela portée aux centre de la CPAM. Les CECOS prennent en charge le bilan sérologique, le caryotype de la donneuse, et les frais de déplacement. La ponction et les actes de biologie sont généralement pris en charge par l'établissement de soins pratiquant le don dans les limites d'un quota. Les traitements, la surveillance échographique et hormonale sont généralement "gratuits". Jusqu’en 2004, les embryons conçus après don d’ovocytes étaient congelés pour une quarantaine de 6 mois, par souci de prudence au cas où ladonneuse développerait entre temps une infection virale type HIV ou hépatite. Le Décret 2004-606 du 24 juin 2004 lève cette quarantaine sanitaire qui n’existait qu’en France pour enfin permettre à nouveau un transfert d’embryons frais. Les sérologies sont juste refaites en début de stimulation (VIH, VHC, VHB, CMV si -)
Les ovocytes sont attribués à l, 2 voire 3 couples receveurs. Les embryons sont transférés frais dans l’utérus de la receveuse préparée à cet effet. L'utérus de la receveuse est préparé progressivement en attendant le don. Le traitement de substitution consiste en de l'oestradiol naturel administré per os, par voie transdermique ou par voie vaginale auquel on rajoute de la progestérone micronisée par voie vaginale. La progestérone est introduite lorsque l'épaisseur endométriale est > 8 mm. Un examen Doppler des artères utérines peut être utile en cas d'échecs antérieurs avec résistances élevées. Les embryons (de 6 à 8 cellules) sont transférés 3 jours après l'introduction de la progestérone. La patiente receveuse reçoit son traitement de façon synchrone à la patiente receveuse en cours de traitement et de façon à être prête pour le transfert au moment opportun. Quand une patiente est placée en troisième position, il se peut qu’elle n’aura pas de transfert du fait d’un recrutement moindre d’ovocytes chez la donneuse.
En 1998, le GEDO établit son bilan sur 18 centres en activité. La majorité, 66%, des indications est représentée par les insuffisances ovariennes (66% en 1999). Les échecs de FIV antérieurs sont de 22% (26% en 1999 et 6% de causes génétiques et 2% autres). 97% des demandes ont été acceptées. L'âge moyen des patientes nouvellement inscrites est de 33,9 ans (32,5 en 99). 16% ont 40 ans et plus. Le délai moyen d'attente est de 2-3 ans. Seuls 66% des couples inscrits ont réussi à motiver une donneuse (43,7% en 99). Il a été attribué 5,6 (7 en 1999) ovocytes par couple et 30% étaient traités en ICSI pour aboutir à 3,7 embryons par couple (3 à 4 en 99 et seulement 2 embryons / TE après décongélation). En 1998 on observe 27% de G clinique par couple (15% de G clinique /TE et 15,9% de G clinique / couple en 1999). Les résultats sont meilleurs chez les femmes ovarioprives que chez les femmes non ovarioprives. Par contre chez les femmes ovarioprives après chimiothérapie ou radiothérapie les résultats chutent, du fait d'une altération tissulaire et vasculaire. 73% des donneuses ont été adressées par les couples demandeurs et seulement 4% d'entre elles réalisent une FIV pour elle-même. 85% des donneuses sont acceptées. Un don permet de satisfaire 1,6 couples receveurs. En 1998 plus de 200 enfants sont nés en France grâce au don d'ovocytes. En 2004 le GEDO (Groupe d’Etude pour le Don d’Ovocytes) rend compte de 15 centres, 304 nouvelles demandes (269 en 2001, 343 en 2002, 211 en 2003) dont 224 détaillées:
Insuffisances ovariennes 65% (52% en 2002, 58% en 2003)
Échecs PMA 25% (31% en 2003, 25% en 2004)
Causes génétiques 8% (7% en 2003, 3% en 2004)
Turner 12%
Il existe 143 nouvelles donneuses renseignées dont 109 donneuses relationnelles (76%), 18 spontanées, 16 recrutées par le corps médical (après IAD, FIV pour elles-mêmes). 76% des donneuses sont acceptées (refus pour cause génétique, médicale, psychologique, autre) (85% en 2003). 47% de donneuses pour l’ensemble des couples receveurs en 2002 (67% en 2001). D son côté , l’ABM en 2005 retrouve plus de 779 receveuses en attente dont 564 nouvelles demandes en 2005 soit un total de > 1340 couples en demande. Le nombre réel de demandes n’est pas exhaustivement colligé. Il y a seulement 36.5% de donneuses pour l’ensemble des couples receveurs en 2005 avec un délai d’attente de 24 mois (9-60 selon centres) voire 12 mois (6-24) si il existe une donneuse relationnelle. En conclusion, à raison de 1.7 couple/DO il aurait fallu recruter 700 donneuses pour 1213 couples en 2005. Or 168 ont été recrutées! En avril 2008, l’ABM a entrepris une information avec 1 500 000 documents dans les maternités, cabinets de pédiatrie et de gynécologie de façon à solliciter les patientes et à sensibiliser la presse. Cette action a été relativement efficace sur le moment, il faudrait la poursuivre en continu comme le fait certains pays en particulier l’Espagne pour générer en permanence une motivation.
La gratuité s’inscrit dans la protection de la personne et le respect de sa dignité. A ce titre aucun paiement, quelle qu’en soit la forme, ne peut être alloué à celui qui se prête à la collecte des produits de son corps (loi du 24 juin 2004, article L1211- 4). La gratuité est sensé rendre le donneur libre. Pourtant , il existe potentiellement des conséquences sur la vie familiale et professionnelle, tous les frais couvrant les frais de transport, de logement, la compensation pour perte de rémunération, ne sont parfois pas pris en compte.
Pour augmenter les chances il serait souhaitable de pouvoir recruter davantage de donneuses. La loi stipule que la prise en charge d'un couple receveur n'est pas conditionnée par le fait qu'il amène une donneuse mais en pratique, le système ne peut évidemment pas fonctionner sans donneuses. Bon nombre de patientes se tournent vers l'étranger où les lois sont parfois moins contraignantes. La Norvège, la Suède, l'Allemagne, l'Autriche et la Suisse alémaniques interdisent le don d'ovocytes. L'Espagne, la Grande Bretagne, le Danemark et la Suisse non alémanique autorisent le don d'ovocytes anonyme. La Belgique pratique le don d'ovocytes non anonyme. Un document de consensus européen a néanmoins été rédigé lors de l'ESHRE à Maastricht. Aux Etats-Unis, la plupart des programmes n'ont pas de limite d'âge des receveuses pour le don d'ovocytes. Le don est anonyme ou non et rémunéré.
Le don d’ovocytes tel qu’il est autorisé rentre parfaitement dans le cadre des dons en général en France, gratuité anonymat mais complique intensément la prise en charge des patientes en demande de don d’ovocytes qui se tournent vers l’étranger quand elles en ont les moyens. Bien que depuis quelques temps, il est possible qu’un couple demandeur de don d’ovocytes s’il fait la preuve d’un perte de chance en attendant un traitement en France bénéficie d’un remboursement sur l’étranger.
Cette alternative séduisante met à mal toute la logique de la loi française puisqu’elle rembourse un don qui se fait en quasi contradiction avec les principes français, non anonymat et/ ou non gratuité et /ou non effectué dans un centre public. Il est ainsi étonnant que ce qui n’est pas autorisé en France est remboursé par la France à l’étranger. Il serait temps que la loi française change pourtant la loi de bioéthique actuellement en révision n’est à priori pas prête à changer ses principes. Dans cette situation pour le moins schizophrène, on pourrait se demander si il est encore possible et utile d’offrir le don d’ovocytes tel qu’il est pratiqué en France. . (Gunning J..1998, Letur-Kômisch H, 1997., Prapas Y 1998. Selvav J, 1999, Younis JS 1996)
L'accueil d’embryon (s)
Le décret d'application du 2 novembre 1999 précise les conditions de mise en œuvre de l'accueil de l'embryon évoqué dans la loi de Bioéthique du 29 juillet 1994. Les centres d'AMP intéressés ont déposé une demande d'agrément au ministère avant le 30 juin 2000.
L'accueil de l'embryon s'adresse aux couples remplissant les conditions d'accès à l'AMP et qui sont dans l'obligation de recourir à une AMP avec tiers donneur. Elle concerne des embryons conçus par un couple qui n'a plus de projet parental. L'accueil de l'embryon est anonyme, gratuit, entouré de règles de sécurité sanitaires et subordonné à une décision de l'autorité judiciaire concernant le couple accueillant (le juge doit statuer favorablement sur sa demande) (idem don de gamètes).
Tous les centres conservant actuellement des embryons (même si ces centres ne sont pas eux-mêmes agréés pour la gestion de l'accueil) doivent interroger les couples sur le point de savoir s'ils maintiennent leur demande parentale. Si tel n'est pas le cas et si les couples sont favorables à l'accueil de leurs embryons par un couple tiers, le centre:
assure la prise en charge clinique, biologique et psychiatrique des couples (les entretiens sont destinés notamment à informer le couple donneur des conséquences de son acte au regard de la filiation de l'enfant à naître)
vérifie les tests sanitaires (VIH, Hep B, Hep C, Syphilis pour les 2 membres du couple, au moins 6 mois après la date de congélation
recueille, après un délai d'au moins un mois suivant le ou les entretiens, le consentement du couple donneur (ou du membre survivant), le transmet au juge. Cette obligation de consulter le survivant apparaît cruelle si l'on sait qu'une femme survivante ne peut obtenir les transfert de ses propres embryons après le décès de son conjoint
conserve le dossier médical du couple donneur
atteste dans un document transmis au juge que le couple d'accueil remplit bien l'ensemble des conditions d'accès à ce type d'AMP et qu'il ne présente pas de contre-indication médicale à l'accueil de l'embryon
transfère l'embryon avec une copie du dossier médical du couple à un centre d'AMP autorisé s'il ne l'est pas lui-même
Le centre agréé pour l'accueil de l'embryon conserve, outre la copie du dossier médical, les informations concernant le nombre d'embryons accueillis, la date du transfert et les renseignements sur la grossesse éventuelle. Le transfert n'a lieu que sur production par le couple receveur de la décision d'autorisation rendue par le juge (lettre recommandée avec AR envoyée au couple). Le juge s'est assuré que le couple a bien préalablement exprimé son consentement à une AMP nécessitant l'intervention d'un tiers donneur devant un juge ou un notaire (id don de gamètes).
Les quelques centres agréés pourront gérer en commun les listes d'attente. Cette activité entre dans le champ de la carte sanitaire. Dans l'intérêt des couples et pour une bonne gestion et un meilleur contrôle de l'activité il est souhaitable que la gestion de l'accueil soit réservée à de grands centres d'AMP.
Cette nouvelle possibilité d'aide aux couples infertiles ne devrait ainsi concerner que quelques grands centres et un petit nombre de couples. L'obtention du consentement ou la sécurité sanitaire représente des obstacles. De plus, l'accueil nécessite des équipes très performantes et de nombreuses tentatives (perte d'efficacité due à la congélation).
La difficulté est essentiellement due à l’acceptation du don des embryons à un autre couple qui n’est pas aussi facile (peur de reconnaître son enfant dans la rue, de savoir qu’un enfant à soi est là quelque part, peur de l’inceste également …). De plus les déménagements successifs nous font perdre de vue un certains nombres de couples qui « oublient » qu’ils ont des embryons congelés. La lourdeur de prise en charge est surtout administrative puisque le traitement ne pose pas de problème majeur. Les questions éthiques que l’accueil d’embryons peuvent poser ne seront pas abordées ici.
Les différentes solutions offertes aux couples dont la femme présente une ménopause précoce imposent des démarches longues et difficiles. Elles n’en demeurent pas moins des portes ouvertes qui sont autant de réels espoirs pour ces couples. (Bettahar-Lebugle K, 2007, McMahon CA, 2009.
Les mauvaises répondeuses
Cela concerne environ 10 % des femmes traitées chez qui on va retrouver peu d’ovocytes matures et un pic d’estradiol bas. Mais ces critères sont variables d’une équipe à l’autre. Selon une revue de la littérature, (Survey et Schoolcraft 2000) il existerait 27 définitions possibles allant du nombre d’ovocytes matures obtenus (<2, <3, £4, <5), au taux de FSH de base (>6.5, >9, >12, >15) ou une augmentation de FSH/LH ou un taux d’estradiol le jour de l’hCG variant de 100 à 660 pg/ml. Mais toutes les données de la stimulation peuvent être prise en compte : doses de gonadotrophines, total des ampoules utilisées, durée de stimulation, faible nombre de follicules mûrs, taux d’estradiol faible peu d’ovocytes matures et pas de grossesse. L’âge bien sûr est un paramètre majeur dominant de loin tous ces critères.
Chacun d’entre nous, fivistes chevronnés, avons nos critères de jugement qui mis en communs sont similaires à peu de choses près.
Principe fondamental : Primum non nocere et pour ce faire éviter les prises en charge chez les femmes de plus de 43 ans, les FSH très élevées, les AMH el les CFA bas. Enfin savoir s’arrêter quand la patiente a déjà eu plusieurs tentatives sans succès pour toutes ces raisons, savoir s’arrêter à temps.
Ces IOP chez des femmes jeunes posent un problème majeur, il est difficile de ne rien leur proposer surtout qu’il n’existe pas de corrélation entre taux de grossesses et FSH ou AMH, à partir du moment où l’on obtient des embryons transférables.
Les propositions thérapeutiques sont multiples
Augmenter les doses de gonadotrophines
L’augmentation des doses de gonadotrophines en cas de mauvaises réponses n’a pas fait la preuve de son efficacité. En effet, que l’on monte jusqu’à 450 UI n’apporte aucun bénéfice en terme de réponse ou de taux de grossesses (Klinkert 2005, Lemkage 2008).
Choisir un type de gonadotrophines
L’utilisation des FSH recombinantes versus les FSH urinaires ont été évaluées sur de petites populations randomisées. Les auteurs ont trouvé plus d’ovocytes récupérés, plus de grossesses et moins d’annulation avec la rFSH. Cependant les populations sont si petites, que rien ne prouve l’efficacité d’un traitement sur un autre (15 ou 26 patients dans chaque groupe) (Raga 1996, Out 1997,Lashen 1998 , Padilla 1999)
Débuter la FSH en phase lutéale
Cette approche étonnante a été suggérée à la fin des années 1990 (Rombaults 1998). De petits follicules antraux sont présents en fin de phase folliculaire et leur futur développement se fera sous l’effet de l’augmentation de la FSH en fin de phase lutéale. L’hypothèse était que l’action de la FSH en fin de phase lutéale devait permettre d’augmenter le nombres de follicules recrutés par l’ouverture de la « fenêtre de recrutement » plus précoce. Malheureusement les résultats n’ont pas été encourageants.
Association GH / GHRH
L’hypothèse est que la GH stimule le développement de la stéroïdogénèse ovarienne folliculaire et améliore la réponse ovarienne).
Une seule large étude multicentrique prospective et randomisée étudie l’intérêt de l’addition du GHRF (Howles 1999) et ne met pas en évidence de différence significative. D’autres études ont été effectuées avec en placebo et double aveugle, et ( Bergh 1994, Dor 1995, Suikkari 1996, Owen 1999) En poolant ces études sur des critères communs, elles suggèrent que l’addition de GH augmentent les taux de naissances vivantes chez les mauvaises répondeuses (OR 5.22, CI 95% 1.09–24.99, P=0,04). Les naissances vivantes étaient significativement plus élevées chez les femmes recevant la GH que celles recevant le placébo (différence: +16%, 95% CI: De +1 à +31) Cependant le nombre d’annulations ainsi que les taux de grossesses étaient similaires avec ou sans GH. Ainsi, on peut supposer une amélioration mais des études multicentriques plus larges doivent encore le démontrer (Kolibianakis 2009).
Protocoles avec agonistes (protocole long –protocole court)
Une seule étude prospective randomisée à comparer les taux de grossesses cliniques chez les mauvaises répondeuses stimuler sous agoniste de la GnRH en protocole court ou long (Weissman 2003) Les taux de grossesses cliniques étaient supérieurs en protocole long sans être significatifs (22.6% vs. 3.4%, Différence de +19.2%, 95% CI: - 0.35 to +38.6). Il y avait par contre significativement plus de d‘ovocytes prélevés avec le protocole lon.
Protocoles avec antagonistes
Une étude randomisée compare le protocole agoniste au protocole antagoniste dans ce contexte. Il n’a pas été retrouvé de différence significative entre les deux groupes sur les taux de grossesses évolutives (OR: 10.36, 95% CI: 0.53–201.45). Par contre, il y avait moins de gonadotrophines utilisées (P<.001) et une durée de stimulation moins longue (P<0.001) pour un nombre d’ovocytes plus élevé sous protocole antagoniste (P<0.022). 3 études randomisées (Martinez 2003, Malmusi 2005, Schmitt 205) ont comparé le protocole agoniste court aux antagonistes après randomisation. Il n’y a pas de différence significative en terme de taux de grossesses et de qualité de stimulation. Sur une étude rétrospective faite dans le service sur 788 patientes, nous n’avons pas non plus mis en évidence de différence en terme de grossesse mais nous avions obtenu plus d’ovocytes sous antagonistes (Rongieres 2007).
Traitements adjuvants
L Arginine
Une étude randomisée en double aveugle à regarder l’intérêt de rajouter de l L-Arginine au cours d’un protocole court. Pas de différence entre les deux groupes (Battaglia 1999).
Testostérone. Massin en 2006 compare en prospective randomisée avec placebo l’intérêt de la testostérone transdermique. Pas de différence significative en terme de naissances vivantes.
Létrozole
L’ajout du letrozole qui a l’époque avait montré un efficacité supérieure au Clomid a également été soumis à une étude randomisée en simple aveugle sous protocle long. (Goswani 2004). Pas de différence de taux de grossesses ni du nombre d’ovocytes récupérés entre les deux groupes. Pour Ozmen en 2009, il constate une meilleure réponse à moindre coût mais sans réelle amélioration en terme de résultats de grossesses.
Intérêt du cycle spontané chez les mauvaises répondeuses.
Les études qui comparent réellement un cycle « naturel » et un cycle stimulé sont faible . Morgia en 2006 le fait et ne montre pas de réelle amélioration par patiente, car il ne faut pas oubkier qu’un certain nombre d’entre elles n’auraont pas de transfert. Dans une étude de plus de 500 cycles spontanés, les auteurs concluent à une efficacité à moindre frais certes. Il ne montre pas de supériorité du cycle naturel par rapport au cycle stimulé en dehors de son moindre coût. (Schimberni 2009).
Jour du transfert
Dans la revue de la littérature de Kolibianakis de 2009, une étude comparant le jour du transfert des embryons passant de J3 à J2 met en évidence une amélioration des taux de grossesses en transférant à J2 (27.7% vs. 16.3%, différence: +11.4, 95% CI +1.6 to +21.0).Mais le nombre d’embryons transférés n’est pas le même et de façon significative (p< 0.49) ce qui induit un biais majeur qui ne peut permettre une conclusion intéressante.
Conclusion
Les ménopauses précoces ou IOP sont des patientes dont il va falloir gérer l’émotion et l’angoisse à l’annonce de la stérilité quasi définitive (les grossesses spontanées existent mais sont aléatoires). Les prises en charge qui s’en suit sont bien définies et de résultats satisfaisants même si elles sont longues et parfois couteuses.
Les mauvaises réponses jeunes sont beaucoup plus difficiles à gérer. Il est possible de leur apporter une aide à cette infertilité d’insuffisance ovarienne mais les résultats peuvent être décevants et aucun traitement n’a réellement fait la preuve de son efficacité sauf peut être la GH bien qu’il serait souhaitable d’avoir de plus grande cohorte.
QCM POST TEST :
Parmi ces propositions lesquelles sont vraies
En cas de ménopause précoce :
un traitement par gonadotrophines à forte dose peut permettre l’obtention d’ovocytes
un traitement hormonal substitutif permet parfois l’obtention d’une grossesse spontanée
le don d’ovocytes est le traitement de choix
l’accueil d’embryons peut être également proposé
un double don (sperme et ovocytes) peut être proposé
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Quelles sont les propositions justes chez les mauvaises répondeuses :
Les traitements de stimulations par antagonistes sont supérieurs au traitement par protocole court en terme de taux de grossesses
L’ajout de GH dans le milieu de culture des embryons améliore les taux de grossesses dans les IOP
L’augmentation des doses de gonadotrophines n’augmente pas les résultats de grossesses
Le letrozole améliore le nombre d’ovocytes récupérés pour un moindre coût
L’AMH et la FSH sont de bons marqueurs des taux de grossesse en AMP
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Références
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Mots clés : IOP, AMH, gonadotrophines, GH,
